Desenvolvimento de anticumarínico multialvo baseado em cumarina

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13370 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

Uma nova série de estruturas de cumarina substituída em 7 contendo uma porção de éster metílico na posição C4 foi sintetizada e testada quanto à sua atividade antiproliferativa in vitro contra linhas celulares de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231 usando Doxorrubicina (DOX) como referência. Os compostos 2 e 8 mostraram seletividade notável contra MCF-7 com IC50 = 6,0 e 5,8 µM, respectivamente, em comparação com DOX com IC50 = 5,6 µM. Os compostos 10, 12 e 14 exibiram seletividade considerável contra células negativas para estrogênio com IC50 = 2,3, 3,5 e 1,9 µM, respectivamente) em comparação com DOX com (IC50 = 7,3 µM). Os compostos mais promissores foram testados como inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico e das enzimas aromatase (ARO), usando erlotinibe e exemestano (EXM) como padrões, respectivamente. Os resultados provaram que o composto 8 provocou a maior atividade inibitória (94,73% da potência do EXM), enquanto os compostos 10 e 12 apresentaram 97,67% e 81,92% da potência do Erlotinib, respectivamente. Investigações adicionais mostraram que os candidatos promissores 8, 10 e 12 causaram parada do ciclo celular nas fases G0-G1 e S e induziram apoptose. A via mecanística foi confirmada pela elevação das caspases-9 e da relação Bax/Bcl-2. Foi também realizado um conjunto de métodos in silico incluindo docking, triagem ADMET de biodisponibilidade e estudo QSAR

Uma das causas proeminentes de mortalidade por câncer em mulheres é o câncer de mama (CM), o segundo tipo de câncer mais comum1. Cerca de 75% do CM é causado pelo receptor de estrogênio (RE)2.

A inibição da biossíntese de estrogênio é uma abordagem eficaz para a terapia de CM dependente de hormônio em mulheres na pós-menopausa3. A enzima aromatase (ARO) é um dos mecanismos enzimáticos que podem regular o aumento dos níveis de estrogênio encontrados nas células BC. O exemestano (EXM) (Ia) está entre os poderosos inibidores da aromatase (IAs) relatados4.

Por outro lado, os receptores mais frequentemente superexpressos nas células BC são os receptores de tirosina quinase (TKRs), por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)5. Assim, direcionar esses receptores é uma forma promissora de desenvolver novos medicamentos anticâncer. Neste contexto, o primeiro inibidor de EGFR relatado altamente expresso em diferentes formas de cancro é o Erlotinib (Ib)6,7.

Além disso, visar várias vias apoptóticas também é uma abordagem eficaz para todos os tipos de cancro8,9. Qualquer estágio da via pode ser direcionado para o tratamento do câncer10.

À luz das informações acima, é essencial desenvolver e sintetizar novos candidatos anticancerígenos com maior seletividade. As características biológicas variadas dos medicamentos contendo cumarina, especialmente a atividade anticancerígena, têm gerado muito interesse11,12,13. Investigações sobre as propriedades biológicas das cumarinas descobriram que elas podem atingir múltiplas vias de câncer, incluindo inibição da aromatase, inibição da quinase, parada do ciclo celular e supressão da angiogênese14,15.

O estudo das estruturas do EXM (Ia) 16,17 e do erlotinib (Ib) 18 (Fig. 1a) forneceu informações estruturais importantes que nos ajudaram no desenho racional de novos inibidores potentes de ARO/EGFR.

(a) Principais características estruturais do EXM (Ia) e Erlotinib (Ib). (b) Gráfico de projeto com derivados cumarínicos relatados como um potente agente anticâncer de mama.

É importante ressaltar que vários candidatos anticancerígenos baseados em esqueletos cumarínicos (II-VII) e suas características estruturais foram selecionados como o principal farmacóforo no desenvolvimento de anti-BC19,20,21,22,23 multidirecionado. Neste trabalho, o desenho molecular baseou-se principalmente em duas estratégias:

Na primeira estratégia, com base nas evidências anteriores, selecionamos EXM (Ia) e Erlotinib (Ib) como principais compostos anti-BC (Fig. 1a). Em segundo lugar, a otimização estrutural dos compostos principais através do seguinte (Fig. 1b):

A estrutura planar da cumarina (1,2-benzopirona) é um bioisóster da estrutura da quinazolina no erlotinibe e do núcleo de tetrahidronaftaleno-1,7-diona no EXM. Tal esqueleto será essencial para a atividade anticâncer24,25.