PNIPAM/Hexakis como sistema de administração de medicamentos termossensíveis para aplicações biomédicas e farmacêuticas

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 14363 (2022) Citar este artigo

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Uma correção do autor a este artigo foi publicada em 27 de setembro de 2022

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Muitas tecnologias, desde abordagens de distribuição de medicamentos até fins de engenharia de tecidos, estão começando a se beneficiar da capacidade única dos “polímeros inteligentes”. Como um caso especial, os hidrogéis termossensíveis têm grande potencial, por exemplo, em atuadores, microfluídicos, sensores ou sistemas de administração de medicamentos. Aqui, o carregamento de Doxorrubicina (DOX) com o novo polímero termossensível N-isopropil acrilamida (PNIPAM) e seus copolímeros são investigados, a fim de aumentar a eficácia do medicamento da Doxorrubicina no local alvo do tumor. Portanto, um projeto racional preciso baseado no uso de dinâmica molecular clássica (MD) e simulações de metadinâmica bem temperadas permite prever e compreender o comportamento de polímeros termo-responsivos no carregamento de DOX no nanocanal Hexakis a 298 e 320 K Além disso, este trabalho investiga a eficácia deste carreador de fármaco na liberação de DOX em resposta a estímulos como variações de temperatura e alterações no pH fisiológico. O estudo conclui que o compósito Hexakis-polímero é capaz de adsorver o DOX em pH neutro e ao aumentar a temperatura dos sistemas simulados de 298 para 320 K, a força da atração intermolecular diminui. Além disso, os resultados obtidos da simulação MD revelaram que a interação dominante entre DOX e Hexakis nos sistemas DOX/polímero/Hexakis é o termo Lennard-Jones (LJ) devido à formação de forte interação π-π entre o adsorbato e substrato superfície. Os resultados obtidos mostram uma maior agregação de cadeias de DMA em torno dos Hexakis e a formação de ligações mais fortes com DOX. Os resultados das simulações metadinâmicas bem temperadas revelaram que a ordem de inserção do fármaco e do polímero no sistema é um fator determinante no destino do processo de adsorção/dessorção. No geral, nossos resultados explicam o comportamento dependente da temperatura dos polímeros PNIPAM e a adequação do transportador polímero-Hexakis para administração de doxorrubicina.

O polímero poli (N-isopropilacrilamida) (PNIPAM) é um dos polímeros sensíveis à temperatura mais amplamente utilizados e exaustivamente estudados . A resposta à temperatura dos polímeros é importante tanto para a compreensão fundamental da física dos polímeros quanto para aplicações técnicas . O polímero PNIPAM exibe uma temperatura crítica de solução mais baixa (LCST) aproximadamente a 310 K (37 °C)7,8. É completamente solúvel na água abaixo do LCST e torna-se menos solúvel ou mesmo entra em colapso na fase aquosa acima do LCST. Como este LCST está próximo da temperatura na qual ocorre a maioria dos processos fisiológicos, torna o PNIPAM um material promissor para o desenvolvimento de sistemas direcionados de administração de medicamentos9,10,11. Em relação ao tratamento do câncer, o polímero PNIPAM é geralmente aplicado para estudar a interação entre a cognição biológica e as células-alvo em diferentes temperaturas ou pH12,13,14. Para compreender o comportamento LCST destes polímeros, bem como o efeito da cadeia polimérica na carga do fármaco, na libertação do fármaco e na entrega celular, vários estudos têm sido realizados por investigadores. Tucker e Stevens estudaram o comprimento da cadeia polimérica (na faixa de 3 a 30 mer) dependendo da temperatura de transição para um único polímero PNIPAM sindiotático e descobriram a existência de LCST mais alto para cadeias mais curtas. Reza Maleki et al.16 investigaram o efeito do comprimento da cadeia do polímero N-isopropil acrilamida termo-sensível no nanotubo de carbono como um sistema de entrega de drogas para o carregamento de Doxorrubicina (DOX) através de simulações clássicas de dinâmica molecular (MD). Os resultados obtidos revelaram que o PNIPAM com comprimento de cadeia, ou seja, 15 mer, é mais estável e eficaz em sistemas de entrega do que o polímero PNIPAM de maior comprimento de cadeia com base na energética e na estrutura do sistema. Vatti et al.17, através de simulações de dinâmica molecular, estudaram a solubilidade da Doxorrubicina em três polímeros diferentes, ou seja, poli (N-isopropil acrilamida), polietilenoglicol e polivinilpirrolidona. Seu trabalho sugeriu que o comprimento de 15 meros do PNIPAM é o mais estável e eficaz em sistemas de administração de medicamentos. Usando os estudos teóricos, Murti et al.18 relataram que o óxido de grafeno enxertado com PNIPAM (GO) cria um estado de superfície “ligado”/“desligado” em torno de seu LCST nas interações com a proteína da célula cancerígena. Na verdade, a presença do monômero PNIPAM estabiliza o sistema devido à interação entre as nucleobases e o GO. Além disso, Shiddiky e colaboradores19 produziram imunossensores baseados em polímero PNIPAM que fornecem uma superfície reversível para o reconhecimento de proteínas cancerígenas no soro humano. Mais recentemente, Aleman e colaboradores20 desenvolveram nanogéis semi-interpenetrados (NGs) consistindo de uma malha de poli (N-PNIPAM) e poliglicerol dendrítico (dPG) contendo uma SIPN (rede semi-interpenetrante). Seus resultados revelaram que o polímero PNIPAM fornece capacidade de resposta térmica e atua como estabilizador. Além disso, o colapso do polímero PNIPAM aumenta o contato entre as cadeias de polímeros intrinsecamente condutores (ICPs), melhora os processos de transferência de carga e facilita a interação com a superfície do eletrodo. Além de muitos estudos sobre o polímero PNIPAM puro, investigações sobre seus copolímeros também foram realizadas e revelaram insights interessantes21,22,23,24,25. Entre os diferentes macrociclos em forma de anel, as estruturas Hexakis (m-PE) com espinha dorsal rígida e cavidades não deformáveis ​​são de particular interesse . Essas estruturas consistem em unidades de oligo-(m-fenileno etileno) com diâmetros interno e externo estritamente definidos, que são comumente conhecidas como materiais biocompatíveis úteis . Em nossos estudos anteriores, pela primeira vez através de simulações MD e cálculos da teoria do funcional da densidade (DFT), foi demonstrado que Hexakis (m-PE) passa por um processo de automontagem para formar uma estrutura nanotubular que pode ser uma nova sensor biocompatível para sistemas de administração de medicamentos. A doxorrubicina, servindo como modelo de medicamento anticâncer, é um dos medicamentos quimioterápicos convencionais confiáveis31,32. Muitos estudos têm demonstrado que o uso de nanocarreadores para a entrega do quimioterápico DOX como terapia adjuvante reduz a toxicidade desse agente e aumenta sua eficácia33,34,35. Além disso, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a não toxicidade e entrega seletiva de DOX aos tumores é de grande importância. Em comparação com os sistemas convencionais de administração de medicamentos (DDS), as vantagens do DDS inteligente são evidentes. Os nanocompósitos são de grande interesse na nanobiotecnologia devido à sua competência em apresentar boas propriedades multifuncionais. Diferentes tipos de nanocompósitos foram desenvolvidos com sucesso até o momento, e cada modelo pode ser utilizado para diferentes aplicações. Por outro lado, o nanocompósito pode ser utilizado para a liberação controlada de fármacos, e uma combinação deles com nanopartículas pode ser uma ferramenta promissora para a entrega direcionada de fármacos. Por exemplo, Gupta et al.36 trabalham na síntese e aplicações do nanocompósito polissorbato/ferromolibdofosfato (PS/FMP). Além disso, o nanocompósito PS/FMP é usado como veículo de distribuição de medicamentos para distribuição direcionada ou sistêmica de medicamentos de metilcobalamina. Os resultados obtidos mostram que a eficiência de encapsulamento do medicamento e a eficiência de carregamento do medicamento são de cerca de 35,2% e 60,4%, respectivamente. A liberação de metilcobalamina é pH 9,4 > pH 7,4 > solução salina (pH 5,7) > pH 2,2. Com base em seus resultados, o nanocompósito PS/FMP é um nanocompósito multifuncional promissor. Assim, no presente estudo, simulações de metadinâmica clássica (MD) e bem temperadas são realizadas para estudar o nanocompósito Hexakis –PNIPAM como um transportador adequado para entrega de DOX. A fim de estudar o efeito dos perfis de dependência de temperatura dos polímeros nas características do PNIPAM e na entrega de fármacos, duas temperaturas diferentes são consideradas para o PNIPAM e dois de seus copolímeros, e seis simulações são feitas com o carregamento de DOX junto com polímeros de 10-mer na superfície do nanotubo Hexakis. Além disso, foi avaliado o mecanismo de liberação de DOX do DMA/Hexakis, sendo o DMA o polímero mais estável, em condições ácidas. Para este efeito, o oligómero PNIPAM e dois dos seus copolímeros, nomeadamente NIPAAm-codimetilacrilamida (p(NIPAAm-co-DMA)), (aqui é abreviadamente denominado DMA), e pNIPAAm-co-acrilamida (p(NIPAAm-co-Am) ), (aqui abreviadamente denominado Am), são usados ​​​​em 298 e 320 K. Para análise desta portadora atrativa, são estudadas as energias de interação, raio de giração, função de distribuição radial e paisagem de energia livre. Os resultados deste estudo podem fornecer uma visão boa e nova sobre o uso ideal de polímeros PNIPAM para liberação controlada do medicamento DOX. Como o ambiente do tumor tem uma temperatura mais elevada do que o resto do corpo, os polímeros sensíveis à temperatura podem geralmente libertar medicamentos nesse ponto. Ao estudar o polímero Hexakis como transportador, esta questão é respondida: o polímero Hexakis serve como um candidato adequado para a liberação controlada de DOX e liberação de drogas após aumento de temperatura em tumores cancerígenos?