Metal multifuncional

Nature Communications volume 13, número do artigo: 2688 (2022) Citar este artigo

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A resposta imune inibida e os baixos níveis de entrega restringem a eficácia da terapia contra o câncer de fome. Aqui, relatamos a co-entrega de glicose oxidase (GOx) e inibidor de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) 1-metiltriptofano usando um nanorreator baseado em estrutura metal-orgânica (MOF), mostrando uma liberação amplificada para a fome do tumor / imunoterapia de oxidação. O nanossistema supera significativamente as biobarreiras associadas à penetração do tumor e melhora a biodisponibilidade da carga devido à estratégia de reversão de carga e redução de tamanho ativada pelo microambiente tumoral fracamente ácido. O nanossistema desmonta e libera rapidamente cargas em resposta às espécies reativas de oxigênio intracelulares (ROS). GOx consome glicose de forma competitiva e gera ROS, induzindo ainda mais a desmontagem autoamplificável do MOF e a liberação do medicamento. A imunoterapia combinada com bloqueio de IDO por fome/oxidação não apenas fortalece a resposta imunológica e estimula a memória imunológica através da fome tumoral ativada por GOx e do recrutamento de células T efetoras, mas também alivia efetivamente a tolerância imunológica pelo bloqueio de IDO, inibindo notavelmente o crescimento do tumor e metástase in vivo.

A terapia de fome representada pela glicose oxidase (GOx) tem sido reconhecida como uma estratégia “verde” contra o cancro, uma vez que corta o fornecimento de nutrientes necessários aos tumores com efeitos secundários insignificantes1. GOx tem sido aplicado na terapia de privação de câncer, devido à sua capacidade de exibir efeitos imunoestimulantes2,3,4. Ele pode efetivamente matar tumores, esgotando emulativamente a glicose e gerando espécies reativas de oxigênio citotóxicas (ROS), facilitando assim a exposição de antígenos associados a tumores (TAAs) para um efeito antitumoral geral5. No entanto, o seu efeito imunoestimulante é naturalmente inibido devido a vários mecanismos de feedback negativo de resistência imunológica6. O bloqueio das vias regulatórias negativas combinado com a terapia de privação/oxidação representa uma das estratégias mais promissoras para a imunoterapia tumoral7.

A proteína do ponto de controle imunológico indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) é altamente expressa em tumores, o que pode inibir a proliferação de células T efetoras e induzir a expansão das células T reguladoras (Treg), catalisando o triptofano (Trp) em quinurenina (Kyn) , apresentando-se assim como um alvo imunoterapêutico atraente para o alívio do microambiente imunossupressor8,9. Os estudos recentes sugeriram que o inibidor competitivo específico da IDO, ou seja, 1-metiltriptofano (1-MT), poderia efetivamente aliviar a evasão imunológica10,11,12. No entanto, uma imunidade anticancerígena modesta foi demonstrada para a monoterapia com bloqueio de IDO devido à apresentação insuficiente de antígeno e resposta imune13. Assim, a combinação da imunoterapia com bloqueio de IDO mediada por 1-MT e a inanição/oxidação ativada por GOx pode ser uma estratégia viável contra tumores com forte resposta imune e fraca resistência imunológica.

Como a baixa biodisponibilidade e a rápida inativação de GOx e barreiras biológicas sequenciais resultam em penetração tumoral limitada e baixa endocitose, a construção de nanossistemas multifuncionais para transferência eficiente de GOx e 1-MT em tumores é crucial para aumentar a eficácia da terapia . Por um lado, os nanorreatores baseados em estrutura metal-orgânica (MOF) que combinam as vantagens dos MOFs (por exemplo, alta capacidade de carga e boa fidelidade enzimática) e nanorreatores (por exemplo, espaço de reação restrito para enzimas) foram propostos como veículos ideais . , devido à entrega eficiente de enzimas biológicas não tóxicas (por exemplo, GOx) e 1-MT para tumores. Assim, a liberação de carga in situ e a catálise de substrato (por exemplo, glicose) levam à geração de espécies tóxicas (por exemplo, H2O2) com melhor biodisponibilidade e eficácia terapêutica. Por outro lado, a estratégia mutável de tamanho/carga ativada pelo microambiente tumoral pode superar essas barreiras biológicas, levando à melhoria da eficiência de entrega e ao efeito terapêutico . Portanto, os nanorreatores baseados em MOF com características mutáveis ​​​​de tamanho / carga representam um nanossistema apropriado para aumentar a resposta imune antitumoral através da imunoterapia combinada com bloqueio de IDO por fome / oxidação.